类器官可加速糖工程疫苗的开发
测试候选疫苗的功效通常是一个漫长的过程，动物模型的免疫反应大约需要两个月的时间。
由康奈尔工程学院史密斯化学生物分子工程学院的William L. Lewis教授Matt DeLisa领导的一个多机构团队正在开发一种速度快一个数量级的方法。
使用前康奈尔大学教授Ankur Singh实验室开发的基于生物材料的类器官，现在在佐治亚理工学院伍德拉夫机械工程学院，该团队可以在短短几天内评估免疫反应的强度。
“这是关于能够在单个实验中询问更多数量的候选疫苗，并且做得更快，”DeLisa说。“我们可以一次分析数十甚至数百种亚单位疫苗抗原的效力，并且可以在短短四天内观察到对每种抗原的免疫反应。
DeLisa和Singh是“使用合成免疫类器官分析生发中心样B细胞对偶联疫苗的反应”的共同资深作者，该文章发表在ACS Central Science上。
共同主要作者是美国海军微生物学家Tyler Moeller博士'21;和Shivem Shah，博士'20，现在是哥伦比亚大学医学院的学生。
DeLisa实验室的焦点之一是一种称为糖缀合物的特殊类型的疫苗，它训练免疫系统对致病细菌或恶性细胞外部发现的特定多糖做出反应。尽管自然界中的所有细胞表面都装饰有许多不同的多糖，但糖偶联物是定制设计的，以靶向仅存在于致病细菌或癌细胞上的独特多糖。
“针对不同疾病靶标的糖缀合物的设计和工程是疫苗学的重要组成部分，”他说。
“就致病菌而言，糖结合疫苗通常针对称为荚膜多糖或脂多糖的脂质相关多糖，可以将其视为生物分子指纹 - 每种类型的病原体在其表面上显示不同的多糖指纹。
DeLisa说，这些外表面多糖代表了一种“致命弱点”，可以使病原体对靶向其碳水化合物结构的糖缀合疫苗敏感。
疫苗促进生发中心的B细胞受体聚集，当疫苗从B细胞产生抗体时形成。这些重要的生发中心反应很难在小鼠等生物体中研究。为了解决这个问题，辛格的实验室开发了基于类器官培养物的免疫系统实验室模型，这使得研究免疫反应的复杂性变得更加容易。
研究人员的方案不必使用小鼠模型来表征其糖缀合物的效力 - 并且只能对每只动物进行一次测试 - 使用来自单个小鼠的组织来创建数百种免疫类器官，每种类器官都可用于评估不同的候选疫苗。
“假设我们制造了数百种这样的候选疫苗，因为糖工程疫苗可以通过多种方式组装，”辛格说。
“从人员角度，动物使用角度和经济角度来看，几乎不可能为研究提供数千个动物模型。在这里，我们可以从小鼠的单个脾脏中制造数百个这样的类器官，然后可用于将初步疫苗测试转变为只需几天即可完成的简化过程。
生发中心B细胞概括了自然免疫反应的许多方面，包括产生突变抗体克隆，这些克隆对免疫抗原具有广泛的亲和力，正如研究人员所显示的那样。
Singh说，这种方法的美妙之处在于还能够发现对抗原具有特异性的高亲和力抗体 - 在这种情况下是多糖成分或蛋白质成分 - 所有这些都使用单个小鼠组织。
“从来没有人这样做过，”他说。“从类器官中寻找高亲和力克隆的能力，并在如此短的时间内真正提出最优质的抗体候选者，可能会改变游戏规则。
在这项工作中，研究小组只测试了两种糖结合候选疫苗 - 一种已知是强免疫原，另一种已知较弱。类器官评估证实了每个候选人的相对强度。
“事实上，我们已经确定的类器官B细胞生物标志物预测了我们两种候选者的免疫原性越来越弱，”DeLisa说。
“因此，我们认为所有部分现在都已到位以进行后续研究，其中免疫类器官用于筛选大型糖偶联物变体库，以发现最有效的设计，我们现在正在努力。
进一步的测试将涉及更多数量和不同类型的候选疫苗，以及对不同疫苗类型引起的特异性免疫反应和抗体产生的更多调查。
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